痴呆症患者需要有效的药物。五年前,美国食品和药物管理局(FDA)提出了加快阿尔茨海默病(AD)药物审批的改革。没有新药获得批准。今年,一个新的FDA指南草案讨论考虑生物标志物数据和改变认知评估加速批准。这是否有助于提供有效的药物,还是降低了我们的期望?
许多痴呆症药物在试验中未能达到目前的改进标准,这需要在认知和功能测量方面做出积极的改变。关于失败的一个假设是,有症状的患者很难抢救,所以更好的目标可能是痴呆的早期阶段。新的指南建议对AD早期有一个特定的分期系统。早期受试者将有可测量的“阿尔茨海默氏症生物标志物”,但没有可测量的认知或功能症状。
由于这类受试者没有可测量的症状,仅凭生物标志物改善的药物可能有资格获得加速批准,并要求进行研究“以确认预期的临床效益”。
进行这种疗效研究并不需要加速审批;这几乎看起来像是药商在帮助资助他们。
Bapineuzumab是一种淀粉样蛋白治疗药物,它改变了症状性AD患者的神经影像学和脊髓液生物标志物,但未能达到批准的改进标准。的不利影响如海马萎缩等仍在研究中。Solanezumab另一种淀粉样蛋白制剂,对生物标记物有作用,但也失败了。该指南似乎表明,如果进一步的“有说服力的”结果出现,这些药物可以考虑在无症状患者中加速批准。
有趣的是,该文件指出,目前“对于适合支持AD早期临床试验中的临床发现的特定生物标志物没有共识”,“它们(受试者)未来临床过程的确定性”仍然必须确定。
根据这些陈述,FDA对目前AD早期进展的文献还不满意。如果不能很好地定义进展,我们如何知道一种药物对预防阿尔茨海默病是否有效?
FDA文件讨论了为什么目前的双重标准可能不合适。该指南鼓励以“有意义的”方式改进当前的认知测量方法。这就引出了一个问题,即这两种措施是在保护有症状的患者免受无效药物的影响,还是让他们远离可能有效的药物。
在这种背景下,我们有兴趣看看Avastin对另一种棘手的脑部疾病——恶性肿瘤进行性多形性胶质母细胞瘤(GBM)的加速批准(2009年)。阿瓦斯丁的第一个FDA标签表示:“有效性基于客观回复率的提高。尚无数据显示阿瓦斯汀可改善与疾病相关的症状或生存率”。反应率包括神经影像学众所周知,在GBM方面存在问题。(阿尔茨海默症的生物标志物包括神经影像学)。
直到最近,化疗结合试验包括Avastin在内的研究显示无进展生存期(PFS)有几个月的益处,但总生存期没有变化;这显然有助于获得完全的赞同。几年前的研究并不令人信服。目前仍不推荐在一线治疗中使用不被认为是治疗。
一些人认为PFS是替代措施。有不良事件阿瓦斯汀对生活质量的影响对我们这些开阿瓦斯丁这样的药的肿瘤学家来说,一个两难的问题是要判断它们是真的帮助了病人,还是只是“延长了死亡”。如果新药物被FDA批准使用与上述标签相似的标签,那么痴呆症医生将面临类似的困境,从指导草案来看,这似乎是可能的。
人们想从FDA的批准中得到的是一种有合理机会获得明显的良好效果,且安全性尚可的药物。具有讽刺意味的是,美国食品和药物管理局允许在电视上销售“大脑补品”,这些补品在柜台上就能轻易买到,甚至包括治疗犬类认知问题的狗粮。当然,该机构对这些类别有不同的标准,主要是安全性,而不是功效。
食品和药物管理局似乎在这里扮演着指示的领导角色,提出了一些挑战。也许新的建议将刺激开发,为所有阶段的AD提供治疗,所以有一天我们会有“真正有效”的东西,即使我们现在可能不得不降低我们的期望。
罗恩·路易(Ron Louie)是一位儿科肿瘤学家。
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