帕金森病(PD)是一种进行性神经退行性疾病,影响运动,最显著的结果是震颤、运动缓慢、僵硬和平衡问题。虽然帕金森症患者可以从减轻这些症状的药物中获益,但目前还没有有效的治疗方法来减缓、停止或逆转产生多巴胺的脑细胞的渐进破坏和阿尔法突触核蛋白(一种正常的大脑蛋白质)的异常结块。这种疾病影响着全球大约1000万人,是美国第14大死亡原因。
尽管研究团体继续加深对如何阻止帕金森氏症的理解,但人们一致认为,这种疾病的根源是一种错误折叠的蛋白质,它对大脑有毒。蛋白质错误折叠在人体内很常见;蛋白质每天发生错误折叠是正常的。一个健康的身体只是纠正错误的折叠和继续前进。然而,随着身体年龄的增长,它纠正错误折叠的能力会越来越弱;这时就会发生毒性。
二十年的研究找到了根本原因
蛋白质错误折叠是几种神经退行性疾病的根源,包括帕金森症、阿尔茨海默症和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(肌萎缩性脊髓侧索硬化症)。在帕金森氏症中,错误折叠过程发生在阿尔法突触核蛋白中,这是一种具有天然保护功能的大脑蛋白质。然而,当α-突触核蛋白错误折叠时,它会产生毒性聚集物(团块),称为毒性低聚物。这些错误的蛋白质善于将其他健康形式的α-突触核蛋白转化为有毒形式,并能在大脑中传播,杀死途经的神经元。从发现α-突触核蛋白与帕金森病发病风险之间的遗传联系开始,20年的研究取得了突破性的成果,将这一过程确定为帕金森病的根本原因。研究人员还确定,大脑中正常蛋白质的有毒低聚版本是其他几种神经退行性疾病的根源。蛋白质的错误折叠过程是一样的;受影响的大脑蛋白质是不同的。
找到帕金森症的根本原因,为研究人员的药物开发工作提供了一个可行的目标。然而,药物开发人员很快就认识到,只针对有毒的α-突触核蛋白而只针对有毒的α-突触核蛋白具有挑战性。有毒低聚物含有非结构化区域,相对不稳定。正是由于这个原因,传统的方法无法开发出足够精确的抗体来选择性地针对这些有毒形式。相反,这些方法产生的抗体也与许多其他正常的α-突触核蛋白变体结合。这是有问题的,因为新的数据显示一种形式,特别是α-突触核蛋白四聚体,在大脑中起着保护作用,必须被保存下来。
三月底,全世界从事神经退行性疾病研究的科学家将齐聚里斯本参加AD/PD国际会议,这是关于阿尔茨海默氏症和帕金森氏症的国际会议。在这次会议上,研究人员将强调他们在治疗这些疾病方面取得的进展。这些疗法中有几种很有前景。然而,使用传统开发方法产生的抗体可能缺乏毒性低聚物所需的选择性水平。针对这一非常独特的靶点,需要开发候选抗体疗法的新工具。
超级计算机在药物开发中的作用是一个令人兴奋的新趋势,特别是在神经退行性疾病方面。在帕金森氏症中,超级计算机与世界一流的生物学和物理学相结合,为研究人员提供了一种新的方法,可以在保留正常形式的情况下,选择性地针对α-突触核蛋白的有毒形式制造药物。AD/PD将突出几种新的帕金森病潜在抗体候选药物,它们可以阻断a-突触核蛋白的有毒形式,同时比正在开发的抗体候选药物更好地保留正常形式。
精确定位神经退行性疾病的根本原因的能力将继续占据新闻头条,因为正在开发的药物瞄准了目标。阿尔茨海默病的药物开发比帕金森病更成熟,但多次失败。现在有了新的机会来避免帕金森病的这种结果。说实话,我们负担不起。帕金森氏症患者在确诊时处于脆弱状态。直到中脑产生多巴胺的能力失去80%或以上,症状才会出现。相比之下,阿尔茨海默症患者在症状刚出现时保留了90%的大脑功能。药物开发人员迫切需要新的工具来开发药物,以避免重蹈阿尔茨海默病的覆辙。
来自AD/PD的新进展表明我们不必这么做。今天的药物发现方法已经开发出了一些奇妙的药物,但对于有毒的低聚物,它们提供的候选药物就像霰弹枪一样不精确。新的方法可以提供像狙击手一样的候选药物。这使得对有毒低聚物的精确定位成为可能,减少了针对大脑中无毒形式蛋白质的潜在副作用。这种精准度以前是无法实现的,人们希望它不仅能缩短帕金森氏症的治疗时间,还能缩短其他许多尚未得到有效治疗的神经退行性疾病的治疗时间。
尼尔男是不列颠哥伦比亚省温哥华温哥华海岸健康渐冻症诊所的神经学家、学术主任和首席科学官,ProMIS神经科学有限公司
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