两家著名医学杂志连续几周发表了涉及阿尔茨海默病(AD)和β淀粉样蛋白的研究;两者都配有客座专家评论(社论)。一个编辑关于一项药物研究,他还回顾了抗淀粉样蛋白治疗的其他几项失败,并表示:“坦率地说,降低a - β(淀粉样蛋白)似乎是一种无效的方法....”另一篇社论对淀粉样蛋白PET成像作为痴呆症诊断过程的一部分持令人鼓舞的态度,但它让我对结论产生了疑问。
NEJM报道了verubecestat的一项最新试验这种药物可以改善目标淀粉样蛋白成像和生物标志物,但似乎会使受试者病情恶化,有副作用,而且基本上无法改善终点。这项试验很有趣,因为它比大多数其他研究更早地招募了受试者,也就是说,它测试了那些被标记为“前驱症状”的受试者,而不是被标记为“前驱症状”的受试者“轻度至中度”受试者先前报告.
去年的FDA对制药公司的指导该公司讨论了招募早期患者队列的问题。它提出了这样一个概念,即许多AD治疗失败是由于选定的患者,可能太晚期而无法抢救,甚至是临床指定为“轻度”的患者。然而,对于早期受试者,即使他们的痴呆症预后可能不确定,也有损害相对健康的人并影响他们的生活质量的风险。
NEJM的客座编辑,来自梅奥的D. Knopman博士讨论了这项研究,但也提供了一个背景简洁回顾"淀粉样通路"与阿尔茨海默症密切相关有一个有启发性的例子。他回顾了淀粉样蛋白的多个可能攻击点,以及最近治疗失败的目标点。他完整的总结声明是:“坦率地说,降低a - β(淀粉样蛋白)似乎是一种无效的方法,现在是时候关注其他目标,以推动阿尔茨海默病的治疗。”
的JAMA报道了一项关于痴呆症专家临床行为的研究在向他们提供了患者淀粉样蛋白PET成像报告后。患者已被诊断为进行性轻度认知障碍或病因不明的痴呆。作者指出,淀粉样蛋白PET扫描(即使使用各种药物)的特异性非常高,但在其他神经退行性疾病中,甚至在认知正常的老年人中也可能呈阳性;2022年卡塔尔世界杯积分榜扫描结果分为阳性或阴性。
研究表明,扫描后,痴呆症专家的临床管理将改变约2/3的患者(60%至64%)。作者在本报告中没有提供任何患者结果数据,但AD药物处方总体上有所增加。所开的药物不被认为是改善疾病或抗淀粉样蛋白的药物。
严格地说,使用旧的定义,AD是通过显微镜下的脑组织进行诊断的。作者指出,淀粉样蛋白的存在是神经病理学诊断所必需的,但不是充分的。由于脑活检显然不是常规的,淀粉样PET可以作为组织检查的替代品。阴性扫描可能特别有用,可以避免给那些可能没有AD的人服用AD药物(FDA唯一的适应症是“阿尔茨海默类型的痴呆症”)。然而,AD药物在扫描结果为阴性的患者中继续使用,一些扫描结果为阴性的患者甚至被给予新的药物。
当JAMA研究开始时,淀粉样蛋白PET扫描显然正在接受医疗保险的报销审查。作为背景,癌症的FDG-PET扫描在有限适应症批准支付之前必须经历多年的过程。国家组织,如ABIM和ASCO讨论合理使用昂贵的扫描通过他们的“明智选择”指南.
美国医学会特邀评论员,博士。C.杰克和R.彼得森,碰巧来自梅奥。Jack博士是去年一篇重要的“研究框架”立场论文的第一作者,他提出,包括PET扫描β淀粉样蛋白和tau蛋白在内的神经影像学是未来AD和痴呆症研究的基础,甚至根据他们的“AT(N)”范式重新定义“阿尔茨海默病”本身。
尽管尚未解决的问题,包括病理生理学,显然促进了研究框架论文,以下评论总结了他们的编辑“鉴于IDEAS [JAMA]研究提供的证据,生物标志物提供的关于损伤病因学的更具体的知识与短期临床管理的变化有关,前进的道路似乎很明显。通过更深入的基于生物标志物的表型,更详细的病因表征将导致更精确的,患者特异性的管理决策。最终,我们的希望是,管理将包括获得病理生理上合适的、疾病修饰的干预措施。”
我的肿瘤科医生(非神经科医生)关于JAMA研究的问题:1)该研究的作者认识到一些局限性,并提到了这一点:当纳入标准要求参与者同意“对淀粉样PET状态的了解预计会改变诊断和管理”时,这难道不是一个既定的结论吗?2)鉴于社论中提到的“被压抑的临床需求”,当医生得到成像测试结果时,他们有什么压力要“做点什么”?有多少处方没有扫描?3)“病因学”这个词,暗示着对AD主要病因的一定知识,是协议和编辑使用的正确词吗?淀粉样蛋白沉积与疤痕组织相似吗?
《美国医学会杂志》的研究也让我想起了威尔·罗杰斯现象这是一种领先时间偏差,在癌症研究中,当引入新的成像技术时,会出现这种偏差,以及它可能如何影响生存统计数据。这种现象会影响最终的报告和对该队列患者结果的解释吗?
罗恩·路易是儿科肿瘤学家。
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