国家老龄化研究所(NIA)刚刚宣布在五年内提供7300万美元为两个新的研究中心提供资金。NIA在网上说:“阿尔茨海默病新药发现中心旨在使阿尔茨海默病药物开发渠道多样化并重新焕发活力。”AlzForum.org已经更多的细节《纽约时报》援引研究人员的话称,他们将改变研究方向,不再把β淀粉样蛋白和tau蛋白(这两种蛋白被认为是罪魁祸首,但迄今为止都是失败的目标)作为研究目标。
从金钱的角度来看,比尔·盖茨去年已经承诺为阿尔茨海默氏症(AD)捐赠至少8000万美元;3000万美元用于早期诊断,5000万美元用于一个英国财团。这个新的NIA支出7300万美元大约是3%20亿美元资金阿尔茨海默症和相关的痴呆(ADRD)在去年国会预算批准后得到了改善。讽刺的是,这个拳击手Canelo Alvarez有一份五年的合同它的价值是7300万美元,但这是每年的,所以他的总额实际上是3.65亿美元。他从事危险的职业。
但是研究的视角是什么呢?“转化医学”的特点通常是促进从“实验到临床”的想法。这句话指的是基础科学的想法,在研究台上完成,并将发现发展为对病人有用的东西。(很久以前,我曾想成为一名志愿者,在长凳上运行SDS-PAGE,给生病的孩子服用I- ii期药物。)所以这个想法并不新鲜。
但这两个新资助的研究中心显然不会以那种方式转化。一个小组将开发“新的治疗假设”,并基于五年前启动的价值1.85亿美元的加速药物合作伙伴关系(AMP-AD)已经确定的数百个潜在靶点构建“工具”。这些靶点被认为与临床痴呆有关。其中涉及的科学是令人印象深刻和复杂的:在今年发表在《自然》杂志上的一项研究研究人员对来自48个异质大脑的超过80,000个细胞的单细胞RNA转录本进行了检查和比较,但只有24个细胞具有严重的AD病理。
另一组似乎也将专注于优化动物模型,以测试同样的AMP-AD潜在目标的想法(有些人不认为现有的动物模型具有预测性).当然,转基因啮齿类动物模型已经存在,有些甚至使用了扁形线虫。我不会在这里详述犬类认知障碍。
每个中心都有“数据科学、计算生物学、疾病生物学、结构生物学、检测开发、药物化学、药理学和临床科学”的专业知识。挖掘数据就像淘金,试图找到没有克雷(Cray)或沃森(Watson)超级计算机就无法找到的稀有金块。让我想起了威廉·吉布森的赛博朋克小说。
人们已经在这方面做了一段时间了,例如,将某些疱疹病毒与痴呆联系起来,可能找到一些炎症的标记,进行“在计算机上”(意为基于计算机的)调查和模拟。但离临床应用还很远。
人们可以看到这些新中心使命的基本原理。这意味着这是AMP-AD无法完成的工作,似乎是过程中的另一个步骤。在这些新中心完成它们的工作之后,下一步是什么?
在临床试验中所做的工作并不令人鼓舞。今年已经有一些失败的作品出版了,但至少这表明人们是多么努力地在尝试。新提交的美国国立卫生研究院(NIH) 2021年ADRD预算“转化和临床干预”在饼图中只占32%。记住,国家阿尔茨海默氏症项目法案的目标是在2025年有一个有效的治疗方法。
卡明斯、里特和钟写了一篇详细而有思想的评论去年痴呆临床试验的复杂性。Cummings之前写过关于潜在的重新利用靶点的文章,今年也写过关于联合试验的文章,但我想提醒大家,第一个儿童白血病的联合试验是60多年前由J. Burchenal和其他人完成的。当然,当时做试验比较简单,但还是取得了进展。
NIA阿尔茨海默症临床试验联盟(ACTC)在20个月前宣布,最初希望在5年内获得7000万美元,以支持35个机构地点的临床试验。已经存在的是NIA AD研究中心(ADRC)和AD合作研究组(ADCS)。
我不太清楚在NIA网站上列出的这个字母汤中是否有整体的协调或重叠。即使在这个开放获取数据的时代,新闻媒体报道了一起关于数据共享的诉讼。相比之下,作为我之前写过的美国有大约2000个癌症站点,由国家临床试验网络(National Clinical Trials Network)运营,预算为1.5亿美元,支持1.7万名患者进行试验。
所有这些都引出了一个问题:即使有一个新药研发中心明天就确定了一个强有力的靶点,多久才能开发出一种制剂,由谁、谁来进行人体试验,什么时候才能到达可能需要它的人的手中?
这可能都是基于这样一个假设,即痴呆的病理过程是基于一个单一的目标。如果问题是一个多命中、多单元的增量过程,那么整个构造可能会失败。即使CAR-T疗法对多发性复发的儿童ALL有很高的精确度,大多数儿童的主要初始目标是避免复发,并通过标准的联合化疗实现治愈。由于CAR-T治疗可能不持久,使用清除骨髓移植仍然是一个考虑。这种方法并不精确,它有毒性,但它有效。
阿尔茨海默病和相关痴呆的最后期限还有六年;尽管瞄准目标可能是理性和精确的,但研究人员会错过从树木中看到森林吗?我们不希望;我们真诚地希望这一进程是富有成效的。这个博客的读者知道我认为缺少的是什么:一个全面的综合研究战略,直言不讳的临床研究领导,愿意做经验,重新利用,组合试验,最重要的是,一种紧迫感。
罗恩·路易是儿科肿瘤学家。
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