革命前的萌芽
每一次革命都是为了反抗需要改革的秩序。对于孤儿药革命来说,这个顺序就是20世纪70年代的制药业。大多数制药公司都是由具有创业精神的化学家或药剂师在几十年甚至几百年前创立的。但随着这些早期公司经历了多次合并并成长为大型上市公司,更多受过财务培训的经理接管了公司——他们的工作重点不可避免地从创新和冒险转向追求可预测的盈利能力。在20世纪70年代,制药业还面临着更为严格和昂贵的实验药物测试,以证明其安全性和有效性,这是由Kefauver-Harris修正案所规定的。菲尔·赖利总结了这种影响孤儿:寻求拯救患有罕见遗传疾病的儿童"制药公司的反应是集中精力开发常见疾病的治疗方法,以便最大限度地收回研究和开发成本并产生巨额利润。结果,罕见病由于经济潜力差而被忽视,被称为“孤儿”。’”这些进展催生了对低风险畅销药或价值10亿美元的药物的大量寻找。对制药公司来说,理想情况是对现有药物进行微小但可获得专利的改变,即针对常见但不太复杂的疾病,由大型促销团队轻松销售的“瓶子里的药片”。1977年,一种溃疡药物Tagamet成为首个年销售额达10亿美元的重磅产品;一种略微改进的药物善得(Zantac)不久就达到了20亿美元。制药业巨头追逐“模仿”药物,这些药物的医疗价值逐渐降低,但销售额却逐渐增加。
这种动态在对降脂他汀类药物的狂热追求中达到顶峰,直到该类药物中的第五种立普妥(Lipitor)年销售额超过120亿美元,其效果仅比早期版本好一点点。每一场革命都有其深厚的根基。孤儿药革命的原因在于科学、医学和企业家精神。它的科学根源源于20世纪最著名的发现之一,1953年沃森和克里克在剑桥大学破译了“生命的秘密”——基因繁殖的生化基础,DNA分子的双螺旋结构。他们的工作引发了生物医学研究的空前爆发。最初,研究人员急于找出如何“读取”遗传密码。1958年,弗雷德里克·桑格(Frederick Sanger)因发现如何读取蛋白质DNA序列而获得了两个诺贝尔奖中的第一个。20世纪60年代,他因揭示酶、病毒和蛋白质背后的遗传学而获奖。然后在1973年,斯坦利·科恩和赫伯特·博耶发明了一种在细菌细胞中复制人类基因的方法,为生物技术奠定了基础。这些经过改造的细胞变成了活的工厂,生产出功能性的人类蛋白质,可以用来替代有缺陷的蛋白质,并激发了第一批生物技术公司的成立。 Initially unconnected roots in the field of medical genetics were emerging in parallel. As Phil Reilly recounts in Orphan: The Quest to Save Children with Rare Genetic Disorders, pioneering work identifying single-gene disorders was begun in England in the early 1900s.The first compendium of genetic diseases, published by New York’s Cold Spring Harbor Laboratory in 1911, included more than 100 “monogenic” diseases, and the study of genetic diseases took off.
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罗斯科·布雷迪坚持接受治疗
科学、医学和企业家精神的这些根源交织在一起,没有什么比罗斯科·布雷迪的遗产更好地说明了这一点。布雷迪是一位富有远见的内科科学家,他利用医学遗传学和基因工程的进步开发了一种药物,并将由一位生物技术企业家批准。布雷迪的研究最直接地建立在比利时生物化学家克里斯蒂安·迪夫(Christian deDuve)的工作上。1955年,deDuve在细胞中发现了以前未知的结构,他称之为溶酶体,其中含有消化酶,在储存和分解细胞物质中起着关键作用。由于这些对溶酶体储存障碍和其他疾病的深远影响,de Duve和两位同事在1974年获得了诺贝尔生理学或医学奖。2022年卡塔尔世界杯积分榜
布雷迪能够找到其中几种溶酶体储存疾病(或lsd,在其他地方流行之前创造的首字母缩写)的原因,包括高雪病、法布里病和尼曼-皮克病。对于布雷迪和孤儿药革命来说,戈谢病是第一位的。19世纪80年代,法国医生菲利普·高歇(Philippe Gaucher)首先发现了这种疾病,它会干扰肝脏、脾脏和骨髓的功能,导致许多患者过早死亡。1964年,布雷迪发现,缺乏一种叫做糖脑苷酶的特殊酶,会导致脂肪物质聚集在这些器官中,并导致严重的临床症状。布雷迪很快提出了通过给予患者缺失的酶来治疗这种疾病的可能性。他和他的合作者发现了一种从人类胎盘组织中提取微量酶的方法,胎盘组织在怀孕期间在子宫中发育,在婴儿出生后被排出。他们在模拟戈谢病的动物模型中测试了少量的剂量,并看到了有效的证据。1973年,他们获得了足够的这种酶,在一些病人身上进行了测试。布雷迪吸引了国家卫生研究院内外的一群人才,包括Norm Barton、Ed Kolodny、Pram Mistry和Scott fudish等团队成员,领导Gaucher的临床工作。他们给病人注射了数百万单位的这种酶,但一开始没有任何效果。 After realizing that the enzyme wasn’t getting absorbed well enough to work, they came up with a way to chemically tweak the enzyme so it would be better absorbed. That form, called alglucerase, worked significantly better, and the foundation for a therapy was laid. Brady, who many felt should have also won the Nobel Prize, is—like so many others who didn’t—little known beyond those benefiting from his work. But by laying the groundwork for a family of genuinely pathbreaking therapies, his work has immensely improved the lives of thousands.
詹姆斯·格拉提神是一名医疗保健主管和孤儿药革命内幕:以病人为中心的生物技术的承诺.